Nato dalle ceneri del Campionato di Promozione interregionale, disputato dal 1948 al 1952, il campionato di "Quarta Serie" su scala nazionale prende il via nella stagione 52/53. Le prime squadre promosse nella nuova categoria sono il Carbosarda, il Catanzaro, il Lecco e la Carrarese. Il campionato viene gestito dalla Lega Nazionale Semiprofessionisti, con sede a Firenze. Nel 1956/57, il torneo di viene scisso in due campionati distinti (I e II). Ma la riforma dura un solo anno. Nel 1957 si cambia di nuovo: vengono composti 3 gironi di "prima serie" e otto gironi di "seconda serie". Anche questa riforma conosce breve fortuna. Nel 1958 si torna alla Quarta Serie, che dal 1959/60 prende a chiamarsi Serie D. Il campionato viene suddiviso in 6 gironi e così rimane fino al 1966/67, sotto l'Egida della Lega Nazionale Professionisti. Nella stagione 1967/68 la Serie D (composta di nove gironi) torna ad essere gestita dalla Lega di Firenze, fino alla riforma del 1978/79 che vede la nascita dell'attuale campionato di Serie C, suddiviso in C1 e C2.Le cose cambiano ancora nel 1980. La Serie D passa sotto la gestione della Lega Nazionale Dilettanti di Roma, affidando al neonato Comitato Nazionale per l'Attività Interregionale l'organizzazione del torneo, denominato Campionato Interregionale. Vengono composti 12 gironi, formati da 16 squadre, con una promozione e tre retrocessioni per girone.